Nature：长效抗HIV药物可能会再版，一次注射能维持长达24周

施打促核苷病物是在此之前少见应用的HIV疗律方律。然而，许多曾一度服药物的病变由于多重耐药物性的产生，面临疗律的重重窘境。除此之外，若病变没有曾一度仍要每日施打疗律，亦会造成病变耐药物性，病原传播导致另行细菌感觉染等一系列波动。最近，美国政府吉利德科学日本公司(Gilead Sciences)尝试共同开发显现出一种另行型长效促核苷病原的小分子药物，为严重的HIV病变提供者急须要的疗律并不并不需要，并且可以很好地改善用药物依从性，一次注射，意味著维持长达24周。

2020年7月1日，吉利德科学日本公司Stephen R. Yant率领的共同开发团队在Nature网络刊登并作Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule的研究课题研究成果，列入了带有摧毁HIV核蛋白亚基的小分子本品GS-6207的临床前及先期临床实验结果，并且由于其促病原效果显著，体液扫除率很低以及皮射各部位无罪释放物理减慢，可以作为单纯的曾一度疗律并不并不需要。

这种小分子固体展现显现出了促艾滋病原的能力和减慢、持续无罪释放的特征，可在人体液保持24周的活性。这一特征得出结论其可以被选为促艾滋病原的长效本品，并不断降很低病变的给药物频率。一旦本品上市，意味著不小大大提高用药物依从性。

该本品与传统的核苷抑药物、亚基酶抑药物、导入酶抑药物等不同，GS-6207主要通过基因表达核蛋白亚基发挥起到，仅指全另行机理和系统的本品。

由于HIV核蛋白亚基p24(CA)对病原的粘贴起着关键起到而经常被认为是疗律的关键机理之一。CA首先在Gag和Gag-Pol多聚亚基体(HIV-1关键的结构内部设计亚基)之中表达，为病原体零部件所须要的亚基强子提供者关键的结构内部设计系统化。因此，核蛋白亚基的出现异常衍生物及其完备度，是病原很难进行不足之处侵染等一系列商业活动的系统化。一旦病原侵染一个另行的细胞后，完备的核蛋白亚基开始发挥起到，使病原与受体的波动分子起到，掀开核苷与前病原体DNA导入的过程。

通过与艾滋病原的核蛋白亚基结合体，GS-6207可以干扰核蛋白亚基介导的亚基间强子，从而干扰病原的粘贴。此外，GS-6207还被内部设计带有可以高效发挥药物效、在人体液扫除振幅较慢、在皮射各部位无罪释放减慢等特点。

在次测试，GS-6207体现显现出了针对HIV-1所有免疫球蛋白的促病原活性，并很难和才有的促核苷病物协同起到，同时并没有展现显现出交叠促药物性。在不足之处的一期临床次测试，针对32名受感觉HIV-1但尚不曾疗律的参与者，单次皮射GS-6207可以在9天后显著降很低白蛋白之中的病原载量（但并不曾扫除）。这得出结论GS-6207带有促艾滋病原的持续性，并被选为既有疗律内部设计方案单纯缺乏之处的能力。

此外，GS-6207还在次测试结果显示显现出了可以在人体液长效存在的能力。在一项针对40名卫生参与者的随机、双盲、CPA比对次测试，GS-6207结果显示显现出了减慢、持续无罪释放的特征，并可以在人体液保持24周的活性。这一特征得出结论GS-6207可以被选为一款长效本品，并不断降很低病变的给药物频率。

研究课题换用一项随机剂量的临床研究课题，换用双盲律和CPA比对律，向40位卫生成年人给予30-450mg 剂量的GS-6207(32人受试，8人CPA)(左图2a)。GS-6207除了造成注射各部位轻微瘙痒外没有显著副起到。GS-6207的药物代物理曲率结果显示其减慢、持续的本品无罪释放起到，之中位表观网络连接的锝(t1/2)为38天。随后，将20-450mg的单一剂量注射GS-6207于HIV-1细菌感觉染不曾疗律过的病变体液(32人受试，8人CPA)。本品的剂量时间曲率与左图3a趋势基本一致(左图2b)。到第九天，单次皮射20、50、150或450mgGS-6207可使白蛋白HIV-1 RNA转化的第二大减少量(所取log10)分别降很低1.35、1.79、1.76、2.20(左图2c)。

在此之前艾滋病原的疗律主要换用多种促核苷病原复合的“鸡尾酒疗律”，并大都须要要仍要每日给药物。这种疗律方律举例来说须要要仍要每日给药物，一旦之停摆，病原之前有“获得胜利”的意味著。对于曾一度服药物的病变来说，还带有产生促药物性从而动摇治果的风险。GS-6207所具备的特征，使其有望被选为很难疗律艾滋病原的长效本品，大大提高治率，并毕竟既有疗律内部设计方案的这些缺乏。

研究课题人员表示，GS-6207也可以被选为卫生保健风险小团体细菌感觉染艾滋病原的候选本品。不过，这一点仍须要在不曾来研究课题之中着手进一步试验中来的测试。

原始显现出处：

Yant SR, Mulato A, Hansen D, Tse WC, Niedziela-Majka A, Zhang JR, Stepan GJ, Jin D, Wong MH, Perreira JM, Singer E, Papalia GA, Hu EY, Zheng J, Lu B, Schroeder SD, Chou K, Ahmadyar S, Liclican A, Yu H, Novikov N, Paoli E, Gonik D, Ram RR, Hung M, McDougall WM, Brass AL, Sundquist WI, Cihlar T, Link JO. A highly potent long-acting small-molecule HIV-1 capsid inhibitor with efficacy in a humanized mouse model.Nat Med. 2019 Sep;25(9):1377-1384. doi: 10.1038/s41591-019-0560-x. Epub 2019 Sep 9.